Дазатиніб знижує дію BCR-ABL кінази та кіназ сімейства SRC разом з іншими відібраними онкогенними кіназами, включаючи рецепторні тирозинкінази, ефрін (EPH) рецепторні кінази та рецептор PDGFβ. Дазатиніб є сильнодіючим, субнаномолярним інгібітором BCR-ABL кінази, впливаючи при концентрації 0,6–0,8 нмоль. Він пов’язується з неактивними та активними констеляціями BCR-ABL ензиму.
В умовах in vitro дазатиніб проявляв активність у лейкозних клітинних лініях як чутливих, так і резистентних до іматинібу. Ці доклінічні дослідження показують, що дазатиніб може подолати резистивність до іматинібу, виходячи з гіперекспресії BCR-ABL, мутацій домену кінази BCR-ABL, активації альтернативних сигнальних шляхів з участю кіназ сімейства SRC (LYN, HCK), а також гіперекспресії гену множинної лікарської резистентності. Окрім того, дазатиніб знижує дію кіназ сімейства SRC при субнаномолярних концентраціях.
В умовах in vivo в окремих експериментах із використанням дослідних мишей із ХМЛ дазатиніб запобігав розвитку хронічного ХМЛ до бластної фази і продовжував виживання мишей з лініями клітин ХМЛ, взятих у пацієнтів, вирощених у різних місцях, включаючи центральну нервову систему (ЦНС).
Клінічна ефективність та безпека
На I етапі дослідження гематологічна та цитогенетична відповідь спостерігалася в усіх фазах ХМЛ та Ph-позитивного ГЛЛ у перших 84 пацієнтів, які лікувалися, та тривала до 27 місяців. Відповідь була стійкою на усіх фазах ХМЛ та Ph-позитивного ГЛЛ. Було проведено чотири простих неконтрольованих та відкритих клінічних дослідження II етапу для визначення безпеки та ефективності дазатинібу для пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі, фазі акселерації або мієлоїдній бластній фазі, які мали резистентність або непереносимість іматинібу. Було проведено одне вибіркове непорівняльне дослідження пацієнтів із хронічною фазою захворювання, які не змогли вилікуватися, приймаючи 400 мг або 600 мг іматинібу. Початкова доза дазатинібу становила 70 мг 2 рази на добу. Можна було змінювати дозування для покращення дії або контролювання токсичності. Було проведено два вибіркових відкритих дослідження III етапу для оцінки ефективності дазатинібу при застосуванні 1 раз на добу порівняно зі застосуванням препарату 2 рази на добу. Окрім того, було проведено одне відкрите вибіркове порівняльне дослідження III етапу серед дорослих пацієнтів уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі. Ефективність дазатинібу базується на показниках гематологічної та цитогенетичної відповіді.
Стійкість відповіді та розраховані коефіцієнти виживання додатково підтверджують клінічні переваги дазатинібу.
Під час проведення клінічних досліджень було задіяно 2712 пацієнтів, серед яких 23 % були віком ≥ 65 років, а 5 % – віком ≥ 75 років.